研究简介
恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，主要由石棉暴露引起，其特点是潜伏期长，预计未来几十年发病率会增加。由于 MPM 通常在晚期被诊断出来，因此化疗通常是唯一考虑的治疗选择。一线标准方案由顺铂和培美曲塞组成，但由于肿瘤侵袭性、免疫抑制环境和对化疗诱导的免疫原性细胞死亡 (ICD) 的抗性，治疗效果有限，中位总生存期仅为 12 个月，中位无进展生存期不到 6 个月。此前，作者报道了 MPM 的泛素化和蛋白酶体蛋白降解的失调，并且蛋白酶体抑制剂在顺铂处理的细胞中恢复了 ICD。然而，在两项临床试验中，硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）并没有提高 MPM 患者的生存率。
为了在 MPM 中识别出可替代的蛋白质抑制和 ICD 有效诱导剂，作者专注于 neddylation 抑制剂（MLN4924）进行研究。在患者源性MPM培养和同基因小鼠模型中，MLN4924和顺铂显示出抗肿瘤作用（图1），能增加DNA损伤，诱导S-和G2/ M-细胞周期阻滞和凋亡（图2）。从机制上讲，通过干扰 cullin-1 和泛素结合酶 UBE2M 的 neddylation，MLN4924 阻断 E3-泛素连接酶 SKP/Cullin/F-box (SCF) 复合物活性并触发内质网应激依赖性 ICD，从而激活抗 MPM CD8+T 淋巴细胞（图3）。此外，SCF 复合物的 SKP2 成分被确定为对 MLN4924 敏感和对顺铂耐药的主要驱动因素。这些发现在回顾性 MPM 患者系列中得到证实，其中 SKP2 高水平与对铂类治疗的较差反应和较差的生存率相关（图4）。
综上所述，作者证明了 neddylation 抑制剂MLN4924 可提高 MPM 中的顺铂疗效。此外，他们建议将 SKP2 视为一种潜在的分层标志物，它可以为评估铂类衍生物治疗的疗效以及在 MPM 患者的铂类治疗方案中加入泛素化抑制剂的益处。
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