小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，为维持自稳态及协调其他系统的发育需要经历一系列的重编程。然而，小胶质细胞代谢重编程的机制以及它是否影响周围的星形胶质祖细胞尚未得到很好的阐明。2023年12月14日，中国科学院动物研究所焦建伟教授团队在Developmental Cell (IF 11.8) 发表题为“BACH1 changes microglial metabolism and affects astrogenesis during mouse brain development”的研究成果。文章揭示在大脑早期发育过程中，小胶质细胞代谢稳态的维持与星形细胞发生密切相关，为星形细胞发生和相关疾病提供了见解。

1、体内外小胶质细胞BACH1缺失导致胶质生成障碍

研究人员通过构建小胶质细胞Bach1条件性敲除小鼠（Bach1^cKO-Cx3），分析发现小胶质细胞衍生的BACH1活性对于皮层发育过程中的代谢和稳态至关重要，Bach1缺失会导致小胶质细胞和星形胶质细胞的异常发育。为进一步确定BACH1缺失在小胶质细胞中的作用，研究者将Lv-shBach1转导原代小胶质细胞，并将神经胶质祖细胞与感染shBach1慢病毒的小胶质细胞共培养，结果显示缺失Bach1的小胶质细胞表现出稳态失衡及星形胶质细胞发育紊乱。另一方面，研究人员将AAV9-F4/80-shBach1-GFP注射到E13.5胚胎的侧脑室中，并使用AAV9-F4/80-NCshRNA-GFP作为对照，结果显示BACH1表达水平降低后，小胶质细胞出现稳态异常，并且星形胶质细胞数量显著减少。

2、BACH1通过靶向小胶质细胞LRRC15调节星形胶质细胞生成

进一步分析发现，皮质发育过程中小胶质细胞代谢紊乱损害神经祖细胞（NPC）的增殖和分化。接下来，研究人员对Bach1^cKO-Cx3小鼠及其同窝Bach1^fl/fl小鼠进行一系列行为实验，结果表明小胶质细胞Bach1缺乏导致小鼠出现焦虑样行为，如探索能力受损和社交障碍，但不会导致抑郁样行为和工作记忆缺陷。研究表明，Bach1参与调节癌症细胞有氧糖酵解途径中关键酶的表达，通过免疫共沉淀实验发现小胶质细胞源性的Bach1缺失限制糖酵解过程中两个关键限速酶Hk2和Gapdh的转录来减少乳酸的产生。进一步通过RNA-seq筛选到Bach1的潜在下游靶点Lrrc15；通过筛选常见的乳酸化修饰位点（H4K12la，H4K5la和H3K18la）后发现，小胶质细胞Bach1缺失引起的乳酸减少导致Lrrc15启动子处H4K12la富集减少，从而抑制转录。

3、LRRC15通过CD248-JAK-STAT3信号转导参与星形细胞发生并挽救BACH1缺失缺陷

为了探索小胶质细胞Bach1缺失引起星形细胞发生功能障碍的分子机制，研究人员对RNA-seq数据集进行了分析，并确定了突变小胶质细胞中涉及配体-受体相互作用的潜在反应。先前的研究表明，CD248在肿瘤微环境中与LRRC15共表达，并可能作为LRRC15的未知受体，在此研究人员通过共免疫沉淀确定了LRRC15和CD248之间存在直接相互作用，同时检测到Bach1^cKO-Cx3小鼠星形细胞祖细胞中p-JAK1/2和p-STAT3水平降低。进一步分析确定了小胶质细胞衍生的LRRC15通过与CD248相互作用来激活GP130-JAK-STAT3通路，从而调控星形胶质细胞发生，并且通过补充外源性LRRC15可以挽救小胶质细胞Bach1缺乏引起的发育障碍。以上数据说明LRRC15通过CD248-GP130-JAK-STAT3信号转导参与星形细胞发生并挽救BACH1缺失造成的发育缺陷。

本研究阐明了Bach1缺陷小胶质细胞的代谢紊乱导致HK412la位点下游靶标Lrrc15的乳酸修饰减少，确定了由LRRC15-CD48-JAK/STAT3轴介导的小胶质细胞-星形胶质细胞通讯，并在Bach1^cKO-Cx3小鼠中诱导焦虑样行为，为小胶质细胞代谢稳态、小胶质细胞-星形胶质细胞通讯和焦虑样行为提供了见解。